薛国观进士出身，早年为科道给事中，后依附阉党。在崇祯九年提拔为左佥都御史，崇祯十年升任礼部左侍郎兼东阁大学士，入阁参与机要事务。虽然薛国观为人阴险尖刻不学无术，可因为他仇视东林党人，得到温体仁的推荐，从此得到崇祯的破格提拔，委以重任。

在去年，他又提升为礼部尚书，冬季清军入寇，首辅刘宇亮出京督师，薛国昌便与杨嗣昌相勾结，陷害罢免了刘宇亮，取代其为首辅加封少保、吏部尚书，进入武英殿